Helstu atriði

1 Tannhaldsbólga er vel þekktur sjúkdómur í stoðvef tanna þar sem sýklar, tengd sameindamynstur og viðbrögð sjúklings gegna mikilvægu hlutverki 

2 Nota má sýkinga- og viðbragðatengd sameinda­lífmerki og tengda líffræðilega ferla til að greina tann­­haldsbólgu, einnig má líta á þau sem meðferðar­tengd markmið

Einkennissameindir tannhaldsbólgu: Frá greiningu til breytinga

Tannhaldsbólga er bólgusjúkdómur í stoðvef tanna. Hann er langvinnur niðurbrotssjúkdómur af völdum örvera. Tannhaldsbólga er fjölþættur sjúkdómur og ýmsir altækir og staðbundnir áhættuþættir hafa áhrif á alvarleika og umfang niðurbrots á tannhaldsvef (1). 

Þó ákveðnir þættir í meingerð tannhaldsbólgu séu svipaðir hjá flestum hafa einstaklingsbundnir og svæðis­sértækir þættir áhrif á upphaf sjúkdóms, framgang hans og bata. Auk þess er framgangur tannhaldsbólgu ólínulegur, óskipulegur og breytilegur (2). Orðatiltækið „eitt sinn tannhaldsbólga, ávallt tannhaldsbólga“ gefur til kynna að sjúklingum sé hætt við endurtekinni tannhaldsbólgu og þurfi á ævilangri viðhaldsmeðferð að halda, jafnvel eftir árangursríka meðferð (3). Mælt er með reglubundinni skoðun hjá tannlækni til að greina tannhaldsbólgu sem allra fyrst og stöðva framgang hennar áður en óafturkræfar vefjaskemmdir eiga sér stað. Umfangsmikil og ítarleg skimun á tannhaldi kann þó að vera kostnaðarsöm og tímafrek. Því kann að vera skynsamlegt að flokka þýði með hliðsjón af áhættuþáttum tannhaldssjúkdóma (4,5). Þannig má sérsníða fyrirbyggjandi aðgerðir og meðferð með því að 1) fylgjast örar með einstaklingum í áhættuhópum til að greina tannhaldsbólgu á allra fyrstu stigum, 2) veita sjúklingum sem svara illa meðferð viðbótarmeðferð og 3) draga úr hættu á bakslagi eftir tannhaldsmeðferð, einkum hjá viðkvæmum sjúklingum. Því miður er ekki alltaf hægt að ná slíkum markmiðum þar sem ekki er víst að sjúkratryggingar í viðkomandi landi nái yfir tíðar skoðanir eða umsóknir um viðbótarmeðferð, sem hefur í för með sér verulegan kostnað fyrir sjúklinginn.

Tækniframfarir síðustu þrjá til fjóra áratugi hafa gert okkur kleift að skilja betur meingerð tannhaldsbólgu. Aukið næmi í greiningaraðferðum lífmerkja og lækkaður úrvinnslu­kostnaður gera vísindamönnum kleift að rannsaka ýmis prótein frá sjúklingum eða úr bakteríum m.t.t. greiningar­merkja sjúkdóms eða meðferðarmarkmiða (Mynd 1). 

Hraðar framfarir í nanó- og örflæðitækni hafa stuðlað að þróun ýmissa prófa (e. point-of-care/lab-on-a-chip) og verkferla (e. paper-based/flow-cytometry) sem unnt er að nota á tannlæknastofum (6). Í þessari yfirlitsgrein verður reynt að svara eftirfarandi spurningum; 1) Hvert er hlutverk greiningarmerkja tannhaldsbólgu? 2) Hvernig geta slík greiningarmerki bætt klíníska greiningu? 3) Hvernig má nota bólgutemprandi aðferðir til viðbótar við aðferðir sem draga úr sýkingu í tannhaldsmeðferð?

Greiningarmerki tannhaldsbólgu

Tannhaldsbólga er greind og metin á grundvelli klínískra mælinga og röntgenmynda, svo sem pokadýpt (PPD), klínísk festumörk (CAL) og blæðing við pokamælingu (BOP). Þessar greiningaraðferðir hafa verið notaðar í yfir 50 ár og gilda enn við nýjustu flokkun tannhaldsbólgu, þar sem klínískar mælingar og röntgenmyndir stýra stigun og þrepaflokkun tannhaldsbólgu (7). Helsti galli þess að nota eingöngu pokadýpt, klínísk festumörk og beintap á röntgenmynd er sá að þessi viðmið greina tannhaldsbólgu ekki fyrr en óafturkræfar vefjaskemmdir hafa komið fram. Því er brýn þörf á greiningaraðferðum sem geta greint forstig tannhaldsbólgu.

Tannhaldsbólga er fjölþættur sjúkdómur. Örveruflóra undir tannholdi og ónæmiskerfi sjúklings eiga stærstan þátt í meingerð tannhaldsbólgu (8). Skilningur á hlutverki örveruflóru munns við þróun tannhaldssjúkdóma byggðist upphaflega á örveruræktun. Þróun sameindarannsókna sem ekki eru háðar örveruræktun hefur aukið skilning á hinni flóknu örveruflóru munns, og leiddi að lokum af sér kenninguna „microbial complex theory“ (9). Síðan þá hafa stöðugar framfarir í sameindarannsóknum sem byggjast á raðgreiningu næstu kynslóða (e. next generations sequencing) ekki aðeins borið kennsl á nýjar gerðir baktería sem tengjast tannhaldsbólgu heldur einnig aukið skilning á því hversu flóknu hlutverki örveruflóra undir tannholdi gegnir við tannhaldsbólgu (10).

Helsta kenningin er sú að sýkillinn Porphyromonas gingivalis hafi mest áhrif á framrás tannhaldsbólgu, jafnvel þó hann sé aðeins til staðar undir tannholdi í litlu magni (11). Því hefur verið lagt til að skima fyrir P. gingivalis á sameindagrundvelli til að greina tannhaldsbólgu. Slíka nálgun má finna í danskri þýðisrannsókn sem birt var árið 2019. Þar kom fram að P. gingivalis greindist í munnvatnssýni hjá 64% sjúklinga með ágenga tannhaldsbólgu og 52% sjúklinga með langvinna tannhaldsbólgu, samanborið við 8% í samanburðarhópi með heilbrigt tannhald. Samkvæmt þessu tengdist greining P. gingivalis í munnvatni hlutfallslegri áhættu (e. relative risk, RR) á tannhaldsbólgu hjá fullorðnum sem nam 6,5 til 8,1 (12). 

Þó P. gingivalis virðist vera helsta greiningarmerki tannhaldsbólgu hjá fullorðnum hentar Aggregatibacter actinomycetemcomitans líklega betur til skimunar á tannhaldsbólgu hjá börnum og unglingum. Niðurstöður tveggja ára langsniðsrannsóknar hjá unglingum í Marokkó sem birtar voru árið 2008 voru eftirfarandi: Hjá þátttakendum sem greindust með A. actinomycetemcomitans undir tannholdi í upphafi rannsóknar var hlutfallsleg áhætta þess að tannhaldsbólga greindist við lok rannsóknar 3,0. Hlutfallsleg áhætta jókst í 18,1 ef tiltekin undirtegund (JP2-stofn) var eina afbrigði A. actinomycetemcomitans sem greindist í upphafi (13). Ofangreindar rannsóknir sanna gildi skimunar fyrir tilteknum bakteríutegundum, svo sem P. gingivalis og A. actinomycetemcomitans undir tannholdi og/eða í munnvatni. Í báðum þessum rannsóknum mátti hins vegar finna sjúklinga með tannhaldsbólgu sem ekki voru sýktir af P. gingivalis og A. actinomycetemcomitans, einnig mátti finna heilbrigða þátttakendur sem þessir sýklar greindust hjá. Því myndi reglubundin skimun einungis fyrir einni tegund baktería leiða af sér umtalsverðan fjölda falskt jákvæðra og neikvæðra greininga. 

Núgildandi skýringarlíkan tannhaldsbólgu byggir á tilgátu sem kallast „ecological plaque hypothesis“ sem gefur í skyn að tannhaldsbólga sé afleiðing skaðlegrar samverkunar örveruflóru í munni og ónæmiskerfis sjúklings (8). Greining samkvæmt þessari tilgátu felur í sér að horft er til lífmerkja bæði frá bakteríum og sjúklingi. Athygli vekur að slík aðferð var kynnt árið 2011, þar sem magn P. gingivalis, interleukin (IL)-1β og matrix metallópróteinasa (MMP)-8 í munnvatni var notað til að reikna heildaráhættumat, sem aftur hafði sterk tengsl við klínískt ástand tannhalds (4,14). Þörf er á háþróaðri sameindatækni á borð við erfða­mengjafræði (e. metagenomics), umritunarfræði (e. metatranscriptomics), próteinmengjafræði (e. meta­proteomics) og umbrotsefnafræði (e. metabolomics) sem saman kallast lífmengjafræði (e. omics) til að skýra til fulls samspil örveruflóru og sjúklings (10). 

Örverulífmerki og klínísk greining tannhalds: Nýjasta þekking 

Umtalsvert magn gagna sem safnað hefur verið gefur til kynna að skaðleg samverkun milli fjölbreytilegrar örveruþekju munns og ónæmiskerfis sjúklings sé stór orsakavaldur tannhaldsbólgu (15). Nýjasta þekking í lífmengjafræði hefur gert vísindamönnum kleift að skrásetja fjöldann allan af örverum sem finna má í örveruþekju eða munnvatni sjúklinga með tannhaldsbólgu og heilbrigðra einstaklinga. Þessi skráning einskorðast ekki við „hefðbundna“ sýkla í tannhaldi sem þekktir hafa verið í áratugi (t.d. tegundir af gerðinni „red complex“), heldur ná einnig til áður óþekktra tegunda sem ekki voru taldar tengjast tannhaldsbólgu. Með þessu hefur verið unnt að skilgreina „kjarnaörveruflóru“ heilbrigðis annars vegar og sjúkdóms hins vegar, sem getur samanstaðið af flokkunarfræðilega ólíkum örverum sem deila svipuðum virkni- og efnaskiptaeiginleikum (16). Hafa skal í huga að jafnvel heilbrigðir einstaklingar hafa misjafna „kjarnaörveruflóru“ (17) sem sýnir fram á mikilvægi einstaklingsmiðaðrar nálgunar.

Lykilspurningin er sú hvort örverufræðilegar upplýsingar nýtist í raun og veru við klíníska greiningu á tannhalds­bólgu á tannlæknastofum þar sem takmörkuð geta er til að framkvæma örverufræðilegar greiningar. Aðferðir til að mæla breytingar á örverusamsetningu og/eða nýmyndunar­­virkni tannsýklu eða munnvatns í reglu­bundnum tannlæknaheimsóknum að hluta eða í heild með nákvæmum hætti myndu hafa mikilvægt greiningar- og forspárhlutverk. Örverufræðilegar upplýsingar sem nýttar eru með skilvirkum hætti auðvelda nákvæma greiningu og skipulagningu einstaklingsmiðaðrar meðferðar (18).

Einstaklingsmiðuð heilbrigðisþjónusta er nú nauðsynlegri en nokkru sinni fyrr, þó geta tannlæknar enn ekki framkvæmt örverufræðilegar greiningar í sínu daglega starfi. Sem stendur eru ekki til staðar raunhæfar leiðir til að skima örveruflóru munnhols með skjótum hætti á tannlæknastofu til að styðja ákvörðun um meðferð. Þetta kann þó að verða hægt í framtíðinni þar sem tækni í kjarnsýruraðgreiningu er í stöðugri þróun. Þróun qPCR-greininga og tækja sem geta framkvæmt sameindagreiningarpróf á takmörkuðum fjölda tegunda á almennum tannlæknastofum með skjótum hætti stendur nú yfir (19). Slíkum tækjum er ætlað að greina vel þekktar bakteríutegundir í tannhaldi sem nota má sem viðmið við eftirlit með örveruflóru, og greina þannig milli heilbrigðs tannhalds og tannhaldssjúkdóma (20).

Lífmerki sjúklinga og klínísk greining tannhalds: Nýjasta þekking 

Ítarlegar rannsóknir undanfarna áratugi hafa greint prótein í munnvatni og vökva úr tannhaldspoka sem stuðla að bólgu (IL-1β, „macrophage inflammatory protein-1α“), niðurbroti kollagens (MMP-8) og endurmótun beins [„osteoprotegerin“ (OPG), „receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand“ (RANKL)] sem meint lífmerki tannhaldsbólgu (21). Hönnun magngreiningarprófs sem hægt er að nota við stólinn til greiningar tannhaldsbólgu er þó enn mikil áskorun. 

Auknar rannsóknir á vökvaflæði úr tannhaldspoka hafa leitt til þess að ýmsir rannsóknarhópar hafa reynt að nota prótein úr þessum vökva sem lífmerki til að greina milli virkra og óvirkra svæða í tannhaldi. Gott dæmi um slíkt var MMP-8 próf við stólinn, sem var þróað til að skilgreina svæði með sködduðu tannhaldi og til að meta bata eftir meðferð (22,23). Jafnvel þó óháðar rannsóknir hafi sýnt fram á forspárvirkni prófsins var framleiðslu þess hætt. 

IL-1 greiningarpróf sem byggði á arfgerð var einnig sett á markað. Þetta próf byggðist á einu mynstri af erfðafjölbreytni í IL-1, sem einkenndist af IL-1A (+4845) og IL-1B (+3954) erfðamörkum. Í ljós kom að einstaklingar með slíka erfðafjölbreytni fengu frekar tannhaldsbólgu (24). Slök greiningargeta IL-1 erfðaprófsins og skortur á vísindalegum heimildum voru gagnrýnd þó svo áhersla hafi verið lögð á markaðssetningu þess (25).

Á meðal greiningarprófa sem hægt er að nota á staðnum virðist „active MMP-8 PoC-lateral flow-immunotest“ prófið sem þróað var af Sorsa et. al. (26,27) og samþykkt hefur verið bæði af Matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna og Evrópusambandinu hafa góða greiningar- og forspárgetu hvað varðar tannhaldsbólgu og plantahaldsbólgu (28,29). Gildi aMMP-8 í munnskolvökva og vökvaflæði úr tannhaldspoka/plantahaldspoka gefa vísbendingar um snemmkomna kollagensundrandi bólgu umhverfis tennur og tannplanta (26-29). Í vökvaflæði úr plantahaldspoka á plantahaldssvæði mátti sjá svipað mynstur hækkaðra gilda aMMP-8 og sjá mátti þar sem tannhaldsbólga var til staðar, þessi gildi má aðallega rekja til bólgufruma, sér í lagi daufkyrninga (30). Fjölþjóðlegar rannsóknir hafa sýnt að virkt MMP-8 próf sem gert er á staðnum (PoC) getur greint fyrstu stig tannhaldsbólgu sem tengist fjölbreytni í stöku kirni (e. nucleotide) VDR- og MMP-3-litninga (26-28). Þrátt fyrir að aMMP-8 próf sem gert var á staðnum hafi ekki getað greint milli einstaklinga með ágenga tannhaldsbólgu m.t.t. þess hvort viðkomandi reykir eða ekki hafði það forspárgildi varðandi batahorfur reykingafólks, þ.e. fylgni var milli hækkaðra upphafsgilda MMP-8 og slakrar svörunar við meðferð, og há gildi aMMP-8 voru áfram til staðar á svæðum sem svöruðu ekki meðferð (30). Í framtíðinni má nýta aMMP-8 ónæmisgreiningarpróf sem gert er á staðnum við nýja flokkun tannhaldsbólgu, þar sem það gefur góðar vonir um næmi og sértæki við greiningu tannhaldsbólgu (að minnsta kosti tveir staðir með pokadýpt ≥ 5mm). Þar sem einkenni tannhaldsbólgu eru sértæk eftir svæðum geta slík ónæmisgreiningarpróf aðeins greint tannhaldsbólgu á einstaklingsbundnum grundvelli. Áfram verður nauðsynlegt að beita hefðbundnum greiningaraðferðum, þ.e. mælingum á pokadýpt, klínísku festutapi og beintapi á röntgenmynd til að skilgreina svæði þar sem um niðurbrot tannhaldsvefs er að ræða. 

Sameindalífmerki bólgu sem raunhæf meðferðarmarkmið tannhaldsmeðferðar 

Bólga er náttúruleg svörun líkamans við bakteríusýkingum, áverkum eða eitrunum. Með stýrðri bólgusvörun væri því hugsanlega hægt að hafa stjórn á alvarleika og umfangi sýkingar, bæta horfur, stytta meðferðartíma, spá fyrir um svörun við meðferð og auka möguleika á endurmyndun vefs. Rannsóknir síðustu áratuga hafa leitt í ljós að bólguhjöðnun er bæði virkt og mjög stýrt ferli, og tekist hefur að skilgreina þær sameindir sem miðla stýrðri bólguhjöðnun (31). Ýmsum viðbótarúrræðum (þar með talin bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID), statín, doxýcýklín í skömmtum sem eru undir örverueyðandi mörkum, resolvín og góðgerlar) hefur lengi verið beitt við hefðbundna tannhaldsmeðferð til að meðhöndla bólgu. Mörg þessara úrræða hafa nýlega verið endurmetin m.t.t. þess hvort nægar sannanir liggi fyrir um virkni þeirra. Þó rannsóknir sýni ásættanlega virkni sumra þessara viðbótarúrræða þarf að íhuga fleiri þætti áður en hægt er að mæla með reglubundinni notkun þeirra (32). Til dæmis þarf að meta hættu á að notkun sýklalyfja valdi því að ónæmir bakteríustofnar komi fram og hugsanlegar almennar aukaverkanir bólgueyðandi lyfja, einnig þarf að tryggja samræmi í samsetningu góðgerla og meta m.t.t. heildarávinnings. Þörf er á fleiri fjölsetra rannsóknum

 (Mynd 2).

Örvun bólguhjöðnunar

Bólga í tannhaldi kemur fram vegna bakteríusýkingar og þróun hennar ræðst af efnamiðlunarpróteinum sem myndast hjá sjúklingi. Efnamiðlunarprótein (resolvín, prótektín, maresín (ω-3 afleiður) og lípoxín (ω-6 afleiður) eru mynduð úr lífsnauðsynlegum fjölómettuðum fitusýrum með virkum hætti og þau stjórna umfangi og lengd bólguviðbragða sem aftur miða að því að koma heilbrigðu ástandi á að nýju (33). Þessar sameindir kallast einu nafni sérhæfðir miðlarar (e. specialized proresolving mediators, SPM) og með nýrri þekkingu bætast sífellt fleiri efni í þennan hóp (34). Rannsóknir benda til að RvE1 hafi bein áhrif á beinfrumur og stuðli að varðveislu beins. Í dýralíkönum hefur verið sýnt fram á að við tannhaldssjúkdóma stýrir RvE1 bólgu og kemur aftur á samvægi í vefjum (35). 

Hömlun á próteinsundrandi virkni (doxýcýklín í lágum skömmtum)

Matrix metallópróteinasar (MMP) hafa kollagensundrandi eiginleika og eiga stóran þátt í niðurbroti tannhaldsvefja. Nýlega var sýnt fram á að aukin virkni próteasa í munnvatni fyrir tannhaldsmeðferð spáir fyrir um stöðugleika ómeð­höndlaðrar tannholdsbólgu (36). Auk þess að hafa sýkla­drepandi eiginleika geta tetracýklín haft áhrif á virkni ýmissa MMP-efna með ýmsum öðrum hætti. Þar sem MMP-efni gegna einnig mikilvægu hlutverki í lífeðlisfræðilegum ferlum má ekki eyða þeim alveg, því hefur verið reynt að gefa skammta af doxýcýklíni undir örverueyðandi mörkum sem viðbótarmeðferð við tannhaldsbólgu. Verkun doxýcýklíns í skömmtum undir örverueyðandi mörkum hefur enn ekki verið staðfest við reglubundna notkun (37). 

Endurmyndun

Gervibein (e. enamel matrix derivative, EMD) hefur verið ein af staðalmeðferðum við endurmyndun tapaðs tannhaldsvefs og eftir beinskaða. Helstu efnisþættir gervibeins eru amelógenín-prótein, sem geta stuðlað að myndun nýrra tannhaldsbanda, tannrótarsements og kjálkabeins (38). Gervibein hefur einnig umtalsverð áhrif á bólgusvörun og græðsluviðbrögð. Það framkallar jákvæðar breytingar á jafnvægi OPG/RANKL með því að auka OPG og minnka RANKL. Gervibein dregur einnig úr tjáningu IL-1β, eykur tjáningu prostaglandíns E2 (PGE2), hvetur til fjölgunar T-eitilfruma, stuðlar að úthreinsun baktería og óhreininda úr vefjum, aðgreiningu einkjörnunga, trefjavefsmyndun og æðamyndun (38).

Bandvefsstofnfrumur (e. mesenchymal stem cells, MSC) kunna að gagnast við endurbyggingu tapaðs tann­haldsvefs, oft í samsettri meðferð með mismunandi stuðningi. Bandvefsstofnfrumur eru taldar lofa góðu vegna einstakra eiginleika þeirra, þar á meðal stofnfrumu­eiginleika, getu til fjölgunar, tilfærslu, fjöllínu­aðgreiningar og ónæmistemprunar (39) sem sýnir bólgueyðandi áhrif. Hugsanlega er hægt að nota bæði tannmyndandi stofnfrumur og stofnfrumur sem ekki eru tannmyndandi. Sem stendur er verið að meta gagnsemi stofnfruma úr tannkviku, tannrótarhulu og tannholdi, sem og bandvefs­stofnfrumur úr beinum og stofnfrumur sem gerðar eru fjölgæfar (e. induced pluripotent stem cells) við vefjatækni (40).

Bólgueyðandi meðferð

Bisfosfónöt eru endurupptökuhamlandi lyf sem notuð eru til fyrirbyggingar og meðferðar á beinþynningu. Þau bindast hýdroxýapatíti og trufla virkni beinátfruma. Komið hefur í ljós að altæk gjöf bisfosfónata til viðbótar við skeilingu (e. scaling) og rótarheflun hamlar tapi á tannholubeini og bætir steinefnaþéttni hjá einstaklingum með tannhaldsbólgu, en samræmd framför á klínískum bólgugildum hefur ekki komið fram (37).

Notkun bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) við tannhalds­bólgu hefur verið íhuguð, ekki síst vegna þess að þau geta hindrað myndun prostaglandína. Þessi lyf geta hugsanlega bætt klínískan árangur tannhaldsmeðferðar; hins vegar fylgja þeim alvarleg áhrif sem koma í veg fyrir notkun þeirra við slíka meðferð. And-frumuboðameðferð (e. anti-cytokine therapy) er notuð við bólgusjúkdómum, þar með talið liðagigt og lagt hefur verið til að beita henni við tannhaldsmeðferð þar sem áhersla er lögð á IL-1 β og TNF-α. Notkun gigtarlyfja getur hins vegar haft skaðleg áhrif á ónæmi. Ennfremur er ekki víst að bæling á stökum frumuboða hafi áhrif ef skaðleg bólga er knúin áfram af ofurvirku neti frumuboða (37). 

Ályktun

Þróun stafrænnar upplýsingatækni hefur haft verulegar breytingar á aðgengi að fyrirliggjandi tækniþekkingu. Í dag er umbreyting frá hefðbundnum aðferðum yfir í hátæknimeðferð í tannlækningum nær okkur en nokkru sinni fyrr. Tannlæknar þurfa að tileinka sér nýja þekkingu og tækniframfarir við greiningu og meðferð tannhaldsbólgu til að geta veitt sjúklingum sínum hágæða tannlæknaþjónustu.